Самые ранние документальные свидетельства хозяйственного освоения территории на которой расположен Тигирекский заповедник связаны с развитием на Алтае горного дела и горно-металлургической промышленности.
Начало промышленного освоения региона связано с именем уральского заводчика Акинфия Демидова. В 1725 г. его люди провели на Алтае первую опытную плавку медной руды, а в начале 1726 г. он получил разрешение на организацию здесь горного дела и строительства завода. В том же году начато строительство на р. Белой (одноимённой той, что протекает по территории заповедника) Колывано-Воскресенского завода.
К 1744 г. в дворцовых кругах Петербурга убедились, что алтайские руды, кроме меди, содержат серебро и золото. Это стало основанием для указа о передаче демидовских заводов в собственность царского Кабинета. Для защиты от возможных набегов кочевых племён началось сооружение Колыванской военно-оборонительной линии. В пределах современного заповедника в широкой долине у места впадения Большого Тигирека в Иню были возведены форпост Тигирекский и два редута – Ключевский и Белорецкий.
В эти и последующие годы здесь побывали П.С. Паллас (в 1771 г), Е. Патрен (в 1781 г.), П.И. Шангин (в 1786 г.). Население этого района в XIX в. было больше, чем столетие спустя.
В 1992 году Республика Алтай объявила о своём выходе из состава Алтайского края, и регион сразу потерял значительную часть особо охраняемых природных территорий самого высокого статуса: заповедники Алтайский и Катунский. По решению малого совета краевого Совета народных депутатов № 74 от 28.04.92 г. и Администрации края № 515-р от 09.06.92 г., НИИ горного природопользования подготовил концепцию и предпроектные материалы по созданию в Алтайском крае Тигирекского национального парка.
В 1997 г. Администрация края письмом от 13.08.97 г. № 1724 обратилась в Государственный комитет РФ по охране окружающей среды с предложением о повышении статуса особо охраняемой природной территории до государственного природного заповедника «Тигирекский». Письмом от 16.10.97 г. за № 04-21/25-3195 Госкомэкологии РФ поддержал это предложение.
Также в 1997 г. Под руководством доктора географических наук, профессора В.С. Ревякина были проведены проектно-изыскательские работы по проектированию заповедника Алтайским центром Российской академии естественных наук совместно с НИИ горного природопользования. Исходный проект предполагал передачу под заповедник около 300000 га, в основном за счёт земель Чарышского района. Однако, на этапе согласования границ и размеров заповедной территории с администрациями районов её площадь все время «уточнялась» в сторону уменьшения. В итоге площадь заповедника составила 41505 га.
В 1999 г. Правительство Российской Федерации постановлением № 1342 от 04.12.1999 г. учредило в Алтайском крае государственный природный заповедник «Тигирекский».
В 2003 г. Администрация Алтайского края постановлением от 12.03.2003 г. № 117 утвердила охранную зону заповедника в Краснощёковском, Курьинском, Змеиногорском и Третьяковском районах.
Сейчас на территории охранной зоны заповедника и в непосредственной близости к ней находятся пос. Тигирек (около 35 жителей) и заброшенные посёлки Белорецкий и Ключи.
Значительная часть территории заповедника принадлежала Горно-Колыванскому лесхозу (Белорецкое и Верх-Алейское лесничества) и относилась к горным лесам. Из-за отдалённости от основных транспортных путей и пунктов переработки древесины лесосырьевых баз на этой территории не было. Лесохозяйственные и лесозаготовительные работы на территории, отведённой под заповедник, не велись. Таким образом, здесь сохранено одно из главных условий создания заповедных территорий – целостность природных систем, их свойств и способность к саморегуляции.
В период, предшествовавший организации заповедника, эта территория использовалась в основном как охотничьи угодья. Практиковались также заготовки лекарственного и технического сырья. С 1986 г. охотугодья потребсоюза перешли в пользование государственного промыслово-охотничьего хозяйства «Предгорный», которое продолжало эксплуатацию охотничьих угодий до августа 1997 г.
Следует отметить, что частично территория заповедника попадает в район падения отделяющихся частей ракет-носителей, запускаемых c космодрома Байконур.